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利用肿瘤细胞衍生的凋亡小体传递反义寡核苷酸穿过血脑屏障

来源:本站原创 2021-07-22 20:50

血脑屏障(BBB)是最具限制性和复杂性的屏障,它阻止大多数生物分子和药物进入大脑。脑部疾病的治疗迫切需要一种有效的脑传递策略。在脑靶向细胞外小泡(EVS)研究的基础上,探讨了利用脑转移癌细胞中的小凋亡小体(Sabs)进行脑靶向给药的可能性。结果表明,抗肿瘤坏死因子-反义寡核苷酸(ASO)与阳离子魔芋葡甘聚糖(CKGM)通过转染/凋亡诱导过程可成功地负载到sabs中,并且B16F10细胞产生的sabs具有极高的脑递送效率。进一步的研究表明,携带ASOsabs(结痂)是由b转胞的。CD44v6介导END3(脑微血管内皮细胞)穿透血脑屏障,最终被脑内小胶质细胞摄取。在帕金森氏病(PD)小鼠模型中,结痂通过ASO的抗炎作用显著改善PD症状。这项研究表明,来自脑转移癌细胞的sabs是脑靶向递送的优秀载体,因为它们不仅具有非凡的递送效率,而且比其他电动汽车具有更高的放大生产潜力


图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34258157/

如何将药物,特别是高分子药物高效地输送到大脑中,是脑部疾病治疗面临的重大挑战。在过去的几十年里,许多关于血脑屏障的研究都集中在血脑屏障(BBB)上,并开发了各种手段来打破这些生理屏障的限制,但在实验室取得了有限的成功。最近的研究表明,控制物质进入大脑的机制比我们以前想象的要复杂得多,而其他相关结构是如何阻止物质从循环中流入的仍然是一个谜。在没有机制指导的情况下,应考虑开发穿越血脑屏障的自然路线的策略。

一些类型的癌症和免疫细胞能够有效地迁移到大脑。虽然脑转移和脑浸润的细节尚未完全了解,但这些细胞穿透血脑屏障的能力可以以某种适当的方式加以利用。例如,一些研究已经使用细胞外囊泡(ev),如外泌体来进行脑靶向给药,而最近的另一项研究表明,用表面整合血脑屏障靶向分子工程的外泌体可以有效地介导脑内药物给药。然而,不可控的载药过程和扩大外泌体生物发生的困难使得外泌体和脱落囊泡远远不能满足药物需求。

与活细胞产生的外泌体相比,凋亡细胞能以更高的效率产生膜包裹的凋亡小体(ABs)。更重要的是,通过标准化操作可以完全控制细胞凋亡过程。此外,由于细胞凋亡是细胞主动将其生物分子包装成囊泡的自然过程,它可以用来将核酸等药物装载到ABS中,其效率比其他电动汽车高得多。此外,AB膜是天然细胞的膜,因此,与在细胞质中组装的外泌体相比,膜整合蛋白分子应该被保存得更丰富,这在需要特殊膜蛋白介导脑传递时非常重要。


产生结痂并将ASO送入大脑的方案示意图

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34258157/

在本研究中,作者设计了一种基于AB的递送系统,并在小鼠帕金森病(PD)模型上测试了其向脑内递送反义寡核苷酸(ASO)以抑制脑部炎症的效果。在对部分脑转移细胞进行筛选后,作者从一株脑内药物转运能力较高的黑色素瘤细胞系中获得载药小ABS(Sabs),并检测其药理特性和治疗帕金森病(PD)的能力。此外,作者还发现蛋白质分子CD44v6是跨血脑屏障转运过程的中介分子。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Yulian Wang et al. Delivering Antisense Oligonucleotides across the Blood-Brain Barrier by Tumor Cell-Derived Small Apoptotic Bodies. Adv Sci (Weinh). 2021 May 4;8(13):2004929.

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